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外泌体Exosome的研究进展
作者: 来源: 发布于:2016-6-6 18:03:35 点击量:

1. Cell:In Vivo imaging reveals extracellular vesicle-mediated phenocopying of metastatic behavior

体外实验显示胞外膜泡(Evs:exosome、microvesicles 等)可以将有功能的mRNA传递给靶细胞从而改变靶细胞的行为。然而由于在体内无法辨别出是哪些细胞摄取了胞外膜泡,因此类似的体内实验无法进行。

来自荷兰的Hubrecht研究所的研究者们利用携带 >loxP-Dsred-loxP>-GFP的转基因鼠以及可以表达Cre的肿瘤细胞制作了报告系统。 将该肿瘤细胞打入小鼠体内,肿瘤细胞分泌携带编码cremRNAEVs被靶细胞吸收(转基因鼠的正常细胞),从而翻译出Cre酶用于切割loxP位点使靶细胞由红色标记转变为绿色标记。因此可以在体内条件下直观观测到靶细胞对EVs的摄取,以及EVs对靶细胞状态的改变。研究者们利用该系统发现,肿瘤(或正常)细胞分泌的EVs可以在全身水平上被其他肿瘤细胞或正常细胞摄取并改变靶细胞状态。从而证明了外泌体在体内传递的广泛性。

2. Nature:Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer

来自美国的科学家通过大量的胰腺癌病人血清样本分析发现,相较正常人而言,胰腺癌病人血清中GPC1glypican-1)阳性的exosome占比显着增高。进一步研究发现,GPC1阳性exosome在早期胰腺癌病人的血清中丰度就显着高于正常人群,这一发现为胰腺癌的前期诊断提供了十分重要的依据为胰腺癌病人带来了福音,也可能会对胰腺癌的诊断带来颠覆性的改变。

3. Nature: Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis

来自康奈尔大学的研究人员David Lyden等丰富了人们对肿瘤转移的认识。他们发现转移的肿瘤细胞在出发前会先行释放出外泌体,外泌体会到达预期转移的器官,被相应的细胞所摄取,改变这些靶细胞的状态,营造一个适宜转移来的肿瘤生长的微环境。在这其中,外泌体表面的整合素种类决定着靶器官的特异性,例如整合素α6β4和α6β1与肺转有关,而整合素αvβ5与肝转有关。这为抑制抑制肿瘤的转移提供了新的思路。

4. Nature: Microenvironment-induced PTEN loss by exosomal microRNA primes brain metastasis outgrowth

来自美国M.D. Anderson Cancer CenterDihua Yu等发现正常表达PTEN的肿瘤细胞在脑部定植时,其PTEN的表达会降低,当从脑部重新分离出来后,其PTEN表达水平会恢复到之前水平。进一步研究发现肿瘤细胞转移到脑部后可以被神经胶质细胞分泌的外泌体所改造,其外泌体内部携带的大量的miRNA-19a可以靶向肿瘤细胞内的PTEN mRNA从而影响肿瘤细胞内PTEN的蛋白水平,通过这一途径进而影响CCL2NF-kB等通路促进肿瘤细胞的增殖,提升肿瘤细胞的抗凋亡能力。这一发现,印证了百年前Paget的假说,脑部特定的微环境正是适宜肿瘤“种子”生长的“沃土”。

5. Nature Cell Biology:Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis

来自City of Hope Beckman Research Institute的研究者们发现,癌细胞通过携带高水平miR-122的囊泡在转移前微环境中抑制非肿瘤细胞的葡萄糖摄取,为即将转移过去的肿瘤细胞提供一个高葡萄糖环境,来维持肿瘤细胞高水平的糖摄取。在体内,抑制miR-122可恢复远端器官包括脑和肺的葡萄糖摄取,并降低肿瘤转移的发生率。这暗示着肿瘤外泌体中miR-122可能是一个潜在的药物靶点。

6. Journal of the American College of Cardiology : Plasma exosomes protect the myocardium from ischemia-reperfusion injury

来自英国伦敦大学学院的研究者于20154月份在J Am Coll Cardiol在线发表了外泌体的心脏保护作用的新证据。具体来说,大鼠心梗模型中,术前尾静脉注射外泌体,发现可以减少梗死面积。在注射外泌体后,梗死面积从48%降低到25%。该研究进一步证明,外泌体通过其膜表面上的热休克蛋白HSP70结合到受体细胞膜表面的toll样受体4(TLR4)上,从而介导了心脏保护的功能。受体细胞没有查明。 心肌梗死或局部缺血后HSP水平升高。其下游机制是通过ERK1/2磷酸化激活p38MAPK,最后使另一种热休克蛋白HSP27磷酸化。抗体中和HSP70可抑制心脏保护作用和ERK1/2p38MAPK的磷酸化。

7. Cell Research: Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis

    201573Cell Research 在线发表了来自复旦大学上海医学院生物医学研究院的黄胜林研究员和上海交通大学医学院瑞金医院的何祥火研究员发现在外泌体里存在环状RNA,并且发现结直肠癌病人与正常人血清中exo-circRNA的差异。这一发现,刷新了人们对circRNA和外泌体的认知,将两个新兴领域联系在了一起,也进一步证明了circRNA和外泌体在生物体内的重要性。

8.Circulation Research: Embryonic Stem Cell-Derived Exosomes Promote Endogenous Repair Mechanisms and Enhance Cardiac Function Following Myocardial Infarction

心血管领域权威杂志Circulation Research报道了胚胎干细胞来源的外泌体可以促进心梗后修复。该研究的体外实验发现小鼠胚胎干细胞来源的外泌体可减缓H9C2细胞对缺氧的死亡,减缓胚胎成纤维细胞对H2O2的死亡、促进HUVEC的成管。

在体实验中,小鼠进行心梗手术后,在心梗边缘区注射外泌体,4周后心超、心梗面积等各项指标均明显改善。组织切片的免疫组化等检查证实外泌体可以促进血管新生(毛细血管密度)和心肌细胞增殖。此外,外泌体可促进心肌前体细胞的存活及增殖。基因芯片分析证实外泌体中含有差异表达的miRNA,其中miRNA290起重要作用。该研究首次证实胚胎干细胞在心梗治疗中的作用。

9.Circulation: Circulating Exosomes Induced by Cardiac Pressure Overload Contain Functional Angiotensin II Type 1 Receptors

在心脏衰竭过程中,心肌血管紧张素型受体(Angiotensin II Type I Receptor, AT1R)的丰度降低。该项表明,体外低渗机械拉伸和体内压力超负荷均可诱导的纳米尺寸的囊泡——外泌体分泌,该外泌体含有功能性AT1Rs可赋予受体细胞血管紧张素II刺激信号的接收能力。生物力学刺激后,AT1Rs在细胞内的运输和被分拣到外泌体上的过程需要多功能蛋白β-arrestin2的协助。体内注射含AT1R的外泌体可以恢复AT1受体基因敲除动物血管紧张素II引起的血压反应和心脏ERK信号。

从循环外泌体获取AT1Rs的主要受体细胞包括:心脏和骨骼肌的肌细胞和阻力血管的内皮细胞和平滑肌细胞。β-arrestin2的条件敲除研究表明释放富含AT1R外泌体进入循环的细胞来源主要是心肌细胞。

该研究第一次证明了心肌细胞在压力过载后释放富含AT1Rs的外泌体到循环中,作为细胞间通讯的方式之一,这种通讯不仅包括组织内的近距离传递,也包括不同组织器官间的远距离交流,在病理状态下,如高血压、心衰等,维持心血管的内稳态。

心肌细胞分泌的含有血管活性受体的外泌体可能在血流动力学胁迫下具有降压的作用,从而起到了重要的稳态调节作用。在病理情况下,如压力超负荷,循环中富含AT1R的外泌体的释放是否对疾病发展具有重要作用还需要进一步的研究。

10. Journal of Clinical Investigation: Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells.

来自法国国家健康与医学研究院的研究人员们从小鼠细胞系培养上清中分离出肿瘤来源的外泌体(exosome)(tumor-derived exosomes, TDEs),并发现外泌体(exosome)上的HSP72通过激活STAT3抑制了MDSCs的免疫抑制作用。另外,肿瘤来源的可溶性分子通过Erk激发了MDSCs的扩增。

外泌体(exosomeHSP72通过TLR2/MyD88依赖的方式诱导IL-6的自分泌,从而激活STAT3。更重要的是,在3个不同的小鼠肿瘤模型中使用dimethyl amilorid抑制外泌体(exosome)的分泌可增强化疗药物cyclophosphamide的抗肿瘤效果。人肿瘤细胞系来源的外泌体(exosome)可激活MDSCs,从而激发其Hsp72/TLR2依赖的免疫抑制作用。

amiloride(一种高血压治疗药物,也可以抑制外泌体(exosome)的形成)处理肿瘤病人来源的MDSCs可降低其免疫抑制作用。简言之,该工作发现肿瘤来源的外泌体(exosome)含有膜蛋白HSP72,促进MDSCs的免疫抑制功能,抑制了肿瘤的免疫监督。

11. Molecular Therapy: Mesenchymal stem cells deliver exogenous microRNA let7c via exosomes to attenuate renal fibrosis

在单侧输尿管结扎(UUO)老鼠上使用生物荧光显像,我们发现没有靶向标记的MSCs (NTC-MSCs)相比过表达miRNA-let7c (miR-let7c-MSC)间充质干细胞(MSCs)选择性运输到损伤的肾脏中上调miR-let7c 基因的表达。与对照组相比,在UUO 肾脏miR-let7c-MSC 治疗是否能减轻肾脏损伤并且明显下调胶原蛋白IV,金属蛋白酶-9、转化生长因子βTGF-β以及TGF-β一型受体(TGF-β R1的表达?体外实验在外泌体抑制剂GW4869存在或不存在的条件下通过在NRK52E细胞使用cyc3标记pre-miRNA转染MSCs直观地观察并证明了从miR-let7c-MSCs转运miR-let7c 通过摄取分泌的外泌体进行的。与对照组相比,NRK52E细胞中由TGF-βR1所引起的纤维化基因表达的上调在分离的外泌体加入后或者与miR-let7c-MSCs共培养抑制此外,使用TGF-βR13'UTR转染NRK52E细胞证明miR-let7c能减缓由TGF-β1驱动的TGF-βR1基因的表达。总的来说,编辑MSCs有效的抗纤维化作用能够选择性地转运miR-let7c损伤的肾脏细胞,这就为使用MSCs治疗性运输肾脏疾病的靶向miRNA做好铺垫。

12. Mol Cell Proteomics: Plasma-derived extracellular vesicles contain predictive biomarkers and potential therapeutic targets for myocardial ischemic injury

  心肌梗死(MI)后受损的心肌细胞通过释放细胞外膜泡诱发有效的炎症反应有助于心肌修复。及时抑制炎症反应对防止和减少心脏组织损伤是至关重要的,然而,在这方面的进展仍然具有挑战性。EVs通过传递生物活性物质触发功能性反应的能力,使他们在临床诊断上成为具有吸引力的潜在生物标志物和进行治疗干预的载体。使用无标记定量蛋白质组学方法,比较MI患者与稳定型心绞痛(NMI)的血浆EVs的蛋白质成分。研究人员发现,252EVs蛋白质在心肌梗死后升高了1.2倍。并确定了六个上调的生物标记物具有临床应用潜力。进一步研究发现,EVs来源的纤维蛋白原成分却在心肌梗死中下调了,这表明代偿机制可以抑制梗塞后凝血途径,提示该机制在心肌梗死的治疗靶向潜力。总之,这些数据表明,血浆EVs具有作为冠状动脉疾病的诊断生物标志物和治疗靶标的潜力。

  已有研究表明血浆来源的外泌体有助于心肌损伤修复,对于EVs用于MI的诊断标志物,这篇文章是首次报道。

13. Oncotarget: Exosomal cancer immunotherapy is independent of MHC molecules on exosomes

包含多肽的外泌体是潜在癌症治疗的载体,然而,临床试验上温和的T细胞反应显示出进一步理解外泌体诱导免疫的必要性。之前的研究发现外泌体携带完整的蛋白抗原,需要B细胞诱导抗原特异性T细胞。研究外泌体的MHC I 对诱导抗原特异的T细胞反应和肿瘤保护的作用发现,T细胞反应并不依赖外泌体的MHC/多肽复合物。

14. Ageing research reviews: Impact of Lysosome Status on Extracellular Vesicle Content and Release

  这篇综述主要讨论了溶酶体功能对于调节EVs分泌及其内含物的重要作用。外泌体是由多泡小体(MVB)与细胞质膜融合将其内的小膜泡释放到细胞外形成的。MVBs也可以和溶酶体融合,通过追踪MVBs通路可判断外泌体是否会被释放。这篇综述汇总了关于溶酶体抑制对EV释放的影响的数据。更好地理解调节MVBs到溶酶体还是到质膜的机制对理解很多疾病的致病蛋白、脂质或传染剂在细胞内外增加有很大帮助。

15. Oncotarget: Fibronectin on circulating extracellular vesicles as a liquid biopsy to detect breast cancer

肿瘤细胞分泌的EVs是潜在的癌症生物标志物。纤连蛋白是潜在标志物之一,存在于人乳腺癌细胞系EVs表面 。通过ELISA分析无病个体(n=70)、乳腺癌病人(n=240)、手术切除的乳腺癌病人(n=40)、良性乳腺瘤患者(n=55)、非癌症患者(甲状腺炎,胃炎,乙型肝炎,和类风湿性关节炎; N = 80)的血浆样本发现,纤连蛋白水平在乳腺癌患者中显著升高,在手术切除后降低到正常水平。通过液体活检检测循环中EVs纤连蛋白水平可能是早期诊断乳腺癌的有效手段。



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